03. Depressione Resistente al Trattamento: Litio vs. Quetiapina per l’Augmentazione?

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Il Rapporto Rischio-Beneficio Orienta la Scelta Terapeutica

Seguendo il principio secondo cui bisogna innanzitutto non nuocere, i farmaci con il profilo rischio-beneficio più favorevole dovrebbero essere impiegati prima di passare ad alternative con profili meno favorevoli.

Questo criterio è evidente nello studio STAR*D, in cui una risposta inadeguata a due trial con farmaci dal profilo di sicurezza più favorevole era necessaria prima di procedere.

Tali farmaci includevano SSRI, venlafaxina, buspirone e bupropione, prima di ricorrere a opzioni con profili di effetti collaterali meno favorevoli, tra cui nortriptilina, mirtazapina o augmentazione con litio.

Dopo due trial con risposta inadeguata, molti clinici potrebbero prendere in considerazione anche l’augmentazione con quetiapina, un’ulteriore opzione con un profilo di effetti collaterali meno favorevole. Poiché i farmaci antipsicotici atipici non erano inclusi nello studio STAR*D, non è possibile attingere a quella fonte per valutarne l’efficacia relativa. Fortunatamente, un nuovo trial prospettico in aperto condotto nel Regno Unito tenta di rispondere a questa domanda attraverso un confronto real-world tra l’augmentazione con litio e quella con quetiapina.

Disegno dello Studio: Augmentazione con Litio vs. Quetiapina

Lo studio ha incluso adulti con risposta inadeguata ad almeno due trial con antidepressivi e un punteggio HAM-D pari o superiore a 14. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere quetiapina (150-300 mg/die) o litio (livello sierico target 0,6-1,2).

• Criteri di esclusione: disturbo bipolare o disturbi psicotici
• 107 soggetti randomizzati a quetiapina, 95 hanno iniziato il trattamento
• 105 randomizzati a litio, 84 hanno iniziato il trattamento Perché questo è rilevante? Perché è stata utilizzata un’analisi intention-to-treat con riporto dell’ultima osservazione disponibile (last observation carried forward). Pertanto, l’11% del gruppo quetiapina e il 20% del gruppo litio non hanno mai iniziato il trattamento, ma sono stati inclusi nell’analisi finale con il loro punteggio depressivo basale.

Outcome Primari: Carico Sintomatologico

Dopo 8 settimane:

• Il 10% (11 su 107) dei pazienti in trattamento con quetiapina ha raggiunto la remissione sulla Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)
• Il 6% (6 su 105) del gruppo litio ha raggiunto la remissione sulla MADRS La differenza non è risultata statisticamente significativa. È tuttavia importante tenere presente che si tratta di una popolazione ad elevata resistenza al trattamento:
• Tutti avevano fallito almeno due trial
• Il 60% aveva fallito tre o più trial Gli autori suggeriscono che questo profilo sintomatologico cronico e fluttuante sia comune in questa popolazione; pertanto, i pazienti sono stati seguiti per un anno intero, con somministrazione settimanale del questionario autovalutativo Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QIDS) per il monitoraggio della sintomatologia.

Ecco come sono stati quantificati gli outcome:

• Punteggi QIDS: Lieve ≥6, Moderato ≥11, Grave ≥16
• È stata calcolata l’area sotto la curva (AUC)—ovvero il carico sintomatologico complessivo nell’arco dell’anno I risultati hanno evidenziato:
• Il gruppo quetiapina ha accumulato 68 punti QIDS in meno rispetto al gruppo litio nel corso delle 52 settimane
• Ciò corrisponde a poco più di 1 punto in meno per settimana, in media Questa differenza è risultata statisticamente significativa e ha rappresentato la misura di outcome primaria dello studio.

Sospensione del Trattamento e Remissione a 52 Settimane

Nonostante le preoccupazioni legate all’abbandono del trattamento, il tempo alla sospensione non è risultato significativamente diverso:

• 42/84 hanno completato il trattamento con litio
• 58/95 hanno completato il trattamento con quetiapina Dopo 1 anno:
• Quetiapina: 12 su 107 in remissione (11%)
• Litio: 9 su 105 in remissione (9%) La differenza non è ancora risultata statisticamente significativa. Questi tassi sono in linea con i risultati dello studio STARD: dopo 3 trial falliti, STARD ha riportato una remissione del 13%.

Effetti Collaterali e Tollerabilità

Nello studio STAR*D, le differenze in termini di efficacia non erano marcate—ma gli effetti collaterali sono stati spesso il fattore determinante. Lo stesso si è verificato in questo studio.

Abbandoni per effetti collaterali:

• Quetiapina: 46%
• Litio: 33% Purtroppo, gli autori non hanno specificato quali effetti collaterali abbiano determinato l’abbandono del trattamento. Si è verificato un solo evento avverso grave (insufficienza renale acuta) nel gruppo litio.

Non è stata riscontrata alcuna differenza complessiva nel carico totale degli effetti collaterali misurato tramite il Patient-Related Inventory of Side Effects (PRISE). Tuttavia, l’articolo non ha riportato la tollerabilità di ciascun effetto collaterale segnalato, impedendo una valutazione della gravità.

Aumento Ponderale e Sintomi Extrapiramidali

Solo un soggetto per ciascun gruppo ha riferito aumento di peso durante la valutazione PRISE. Poiché altre fonti riportano una prevalenza più elevata dell’aumento ponderale, sorge il dubbio che un numero maggiore di soggetti abbia abbandonato entrambi i bracci prima della prima somministrazione del PRISE all’ottava settimana di trattamento.

Il 38% dei soggetti in trattamento con litio e il 15% di quelli in trattamento con quetiapina hanno riferito tremore al PRISE, ma nessun’altra valutazione dei sintomi extrapiramidali è stata inclusa nello studio—un aspetto preoccupante, soprattutto in considerazione dell’uso prolungato di antipsicotici nella depressione maggiore.

Implicazioni Cliniche

Questo confronto real-world fornisce indicazioni preziose sull’efficacia relativa dell’augmentazione con litio e con quetiapina nella depressione maggiore resistente al trattamento.

Sebbene la quetiapina abbia mostrato un lieve vantaggio nella riduzione della sintomatologia depressiva nel tempo, entrambe le opzioni hanno presentato tassi di remissione e pattern di sospensione simili.

In qualità di clinici, dobbiamo valutare attentamente il profilo rischio-beneficio di questi farmaci per ciascun paziente.

I profili di effetti collaterali più preoccupanti sia della quetiapina sia del litio potrebbero essere maggiormente giustificati nella depressione bipolare, dove le alternative con profili di effetti collaterali favorevoli sono limitate.

In definitiva, la decisione di ricorrere all’augmentazione con litio o con quetiapina dovrebbe essere oggetto di una discussione approfondita con i nostri pazienti, tenendo conto delle loro esigenze individuali, delle loro preferenze e dei potenziali rischi.