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SSRI e anticoagulanti: aumento del rischio emorragico
Tra gli effetti avversi gravi degli SSRI figura un aumentato rischio di sanguinamento maggiore, incluso il sanguinamento gastrointestinale e l’emorragia intracranica. Quando gli SSRI vengono utilizzati in monoterapia e in assenza di altri fattori di rischio, il rischio assoluto è relativamente contenuto.
Ma cosa succede se il paziente assume anche un anticoagulante orale—come il warfarin o uno dei più recenti anticoagulanti orali diretti (DOAC), quali apixaban o rivaroxaban? Una recente meta-analisi ha aggregato i dati disponibili per rispondere esattamente a questa domanda: quale incremento di rischio si determina combinando SSRI e anticoagulanti?
La meta-analisi evidenzia un rischio significativo
Gli autori hanno condotto una ricerca di studi clinici e osservazionali che valutassero il rischio di sanguinamento maggiore in seguito all’uso concomitante di SSRI e anticoagulanti orali. Il sanguinamento maggiore è stato definito come:
- Sanguinamento che richiede ospedalizzazione
- Sanguinamento che richiede trasfusione
- Riduzione dell’emoglobina di almeno 2 g/dL
Non essendo stati individuati studi randomizzati controllati, i ricercatori hanno identificato 14 studi osservazionali:
- 7 studi di coorte
- 7 studi caso-controllo annidati
Esclusi 6 studi con misure di esito non aggregabili, sono rimasti 8 studi da includere nella meta-analisi, per un totale di 98.000 pazienti.
Lo studio ha riportato un hazard ratio aumentato di 1,35 per il sanguinamento maggiore in seguito all’aggiunta di un SSRI alla terapia anticoagulante orale. Tale rischio elevato è risultato statisticamente significativo, con un intervallo di confidenza compreso tra 1,14 e 1,58.
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Il rischio emorragico basale in prospettiva
Per contestualizzare questi dati, è opportuno considerare il rischio basale nei pazienti in terapia con il solo warfarin:
- Incidenza annua di sanguinamento maggiore: 2-5%
- Incidenza annua di sanguinamento fatale: 0,5-1%
Diversi fattori contribuiscono a questa variabilità, tra cui:
- Età avanzata
- Sesso femminile
- Scarso controllo della coagulazione
- Anamnesi di sanguinamento
- Epatopatia o nefropatia
- Farmaci concomitanti
I DOAC mostrano un rischio più elevato
Il warfarin è stato in larga misura sostituito dai più recenti anticoagulanti orali diretti per le indicazioni più comuni, tra cui la fibrillazione atriale non valvolare e il tromboembolismo venoso, offrendo un’efficacia analoga o superiore senza la necessità di un monitoraggio routinario della coagulazione. Questi farmaci sono definiti “diretti” nel senso che apixaban, edoxaban e rivaroxaban inibiscono direttamente il fattore della coagulazione Xa, mentre dabigatran inibisce direttamente la trombina. Il rischio di sanguinamento maggiore è significativamente inferiore con apixaban, edoxaban e dabigatran a basso dosaggio rispetto al warfarin, senza differenze significative con dabigatran ad alto dosaggio o rivaroxaban.
Poiché i DOAC sono diventati la scelta preferenziale nel trattamento delle indicazioni più comuni, gli autori hanno condotto un’analisi secondaria separata per determinare il rischio di sanguinamento maggiore nei soggetti in trattamento concomitante con SSRI e anticoagulanti orali diretti. Sulla base di 4 studi, l’hazard ratio aggregato per il sanguinamento maggiore è aumentato a 1,47, con un intervallo di confidenza leggermente più ampio ma ancora statisticamente significativo, compreso tra 1,03 e 2,10.
Limitazioni dello studio: l’influenza determinante di età e sesso
Gli autori sottolineano che una delle limitazioni degli studi inclusi nella meta-analisi è che la maggior parte di essi non prevedeva una stratificazione per età. Nel solo studio che l’ha effettuata, i risultati riportati sono stati i seguenti:
- Pazienti di 75 anni o più: rischio significativamente elevato (HR 1,95)
- Pazienti di età inferiore a 75 anni: nessun aumento significativo del rischio
- Pazienti di sesso femminile: rischio significativamente elevato (HR 2,06)
- Pazienti di sesso maschile: aumento non significativo (HR 1,45)
Inoltre, poiché tutti gli 8 studi inclusi erano di natura osservazionale, sussiste un rischio di bias da confondimento residuo. Gli autori hanno cercato di affrontare tale rischio valutando ogni studio rispetto all’adeguatezza dei controlli e ad altre possibili fonti di bias. Quattro studi con un rischio di bias grave sono stati esclusi e sono stati inclusi in un’analisi secondaria, i cui risultati si sono rivelati coerenti con l’analisi primaria.
È molto difficile anticipare tutti i possibili fattori di confondimento in uno studio osservazionale, in quanto potrebbero esistere fattori clinici imprevisti che aumentano il rischio di sanguinamento maggiore nei pazienti con indicazione a un antidepressivo.
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Meccanismo dell’aumentato rischio emorragico
L’evidenza più convincente per affrontare la questione del confondimento per indicazione è, a mio avviso, rappresentata dallo studio che ha stratificato per classe di antidepressivo. Tale studio ha rilevato che il rischio di sanguinamento maggiore era significativamente aumentato solo quando gli SSRI venivano aggiunti alla terapia anticoagulante orale, ma non quando venivano utilizzati antidepressivi triciclici, per i quali il rischio risultava nominalmente ridotto. Sebbene possano persistere fattori clinici di confondimento nella decisione di prescrivere un antidepressivo triciclico rispetto a un SSRI, è plausibile che la differenza nel rischio di sanguinamento maggiore sia attribuibile a una differenza nel meccanismo d’azione.
Poiché gli SSRI inibiscono specificamente il reuptake della serotonina, deplecano l’80-90% della serotonina contenuta nelle piastrine circolanti. Questo deficit si manifesta durante l’attivazione piastrinica con una ridotta liberazione di serotonina, una minore aggregazione piastrinica e un prolungamento del tempo di sanguinamento. I farmaci antiaggreganti piastrinici rappresentano un noto fattore di rischio per il sanguinamento maggiore nei pazienti in terapia anticoagulante. Poiché il rischio di sanguinamento grave è il principale effetto avverso nella prescrizione di anticoagulanti, un ulteriore incremento del 35-47% determinato dall’aggiunta di un SSRI costituisce un elemento di preoccupazione clinica.
Implicazioni cliniche e raccomandazioni
Come ci orientiamo alla luce di queste informazioni? Gli autori non raccomandano di sospendere la prescrizione di antidepressivi nei pazienti in terapia anticoagulante. È tuttavia necessaria una valutazione attenta, in particolare nei pazienti con ulteriori fattori di rischio emorragico:
- Età avanzata
- Epatopatia o nefropatia
- Pregresso sanguinamento maggiore
In tali casi, è opportuno considerare antidepressivi con minore affinità per il trasportatore della serotonina. Mantenendo un aggiornamento continuo e ponderando con cura rischi e benefici, è possibile garantire la migliore assistenza ai pazienti che necessitano sia di terapia antidepressiva che di anticoagulazione.
