Text version
Semaglutide per l’aumento di peso indotto dalla Clozapina
In questo Quick Take, intendo discutere un importante trial clinico che potrebbe modificare le nostre strategie di gestione dell’aumento di peso nei pazienti in trattamento con Clozapina. In particolare, analizzeremo il trial COaST—acronimo di Clozapine Obesity and Semaglutide Treatment—recentemente pubblicato su The Lancet Psychiatry da Dan Siskind e colleghi in Australia.
L’acronimo è particolarmente azzeccato, in quanto lo studio ha valutato l’agonista del GLP-1 Semaglutide come trattamento aggiuntivo nei pazienti obesi affetti da Schizofrenia in terapia con Clozapina.
Aumento di peso indotto dagli antipsicotici: una questione di vita o di morte
La gestione dell’aumento di peso indotto dagli antipsicotici e delle sue conseguenze metaboliche è determinante per la longevità dei nostri pazienti. Ciò è particolarmente rilevante per i pazienti in trattamento con antipsicotici ad alto rischio metabolico come la Clozapina.
La morbilità e la mortalità iatrogena correlate agli antipsicotici—incluso l’aumento di peso—contribuiscono a una riduzione dell’aspettativa di vita, principalmente per morte prematura da malattia cardiovascolare. Sebbene esistano alcune evidenze sull’impiego della Metformina come trattamento adiuvante per ridurre tale rischio, essa si rivela chiaramente insufficiente per la maggior parte dei pazienti.
Download PDF and other files
Agonisti del GLP-1: una svolta nella gestione del peso
Gli agonisti del GLP-1 hanno rivoluzionato la gestione del diabete e dell’obesità nella popolazione generale. Gli agenti di seconda generazione più recenti, come il Semaglutide, presentano una maggiore efficacia rispetto ai predecessori.
Tuttavia, mancavano fino ad ora evidenze da trial clinici sull’utilizzo di questi agonisti del GLP-1 di nuova generazione nei pazienti con psicosi, i quali vengono tipicamente esclusi da tali studi. Il trial COaST colma questa lacuna conoscitiva.
Trial COaST: disegno dello studio e criticità
Il trial COaST era uno studio randomizzato e controllato con placebo condotto su 31 pazienti affetti da Schizofrenia in trattamento con Clozapina. I partecipanti hanno ricevuto Semaglutide sottocutaneo 2 mg settimanali o placebo. Lo studio era in doppio cieco, ad eccezione degli infermieri di ricerca, in quanto non era stato possibile reperire penne iniettabili placebo.
La carenza globale di Semaglutide verificatasi durante il periodo dello studio ha determinato due limitazioni:
- È stata impiegata la dose di 2 mg anziché la dose abituale di 2,4 mg indicata per l’obesità.
- Il reclutamento si è concluso anticipatamente, limitando il campione a soli 31 partecipanti.
La durata del trial è stata di 36 settimane. I partecipanti dovevano essere obesi e in condizione di stabilità ponderale in terapia con Clozapina—vale a dire, avevano già registrato un aumento di peso durante il trattamento e non si trovavano più nella fase di aumento ponderale acuto. Si trattava di un trial di Fase 2, poiché il Semaglutide non era approvato in Australia o Nuova Zelanda per il trattamento dell’obesità al momento dello studio.
Risultati: perdita di peso sostanziale con Semaglutide
I risultati sono stati notevoli:
- Gruppo Semaglutide: perdita del 13,88% del peso corporeo
- Gruppo placebo: perdita dello 0,42% del peso corporeo
Tale differenza corrisponde a un effect size Cohen’s d di 1,68.
Gli outcome secondari hanno evidenziato benefici analoghi:
- L’emoglobina glicata (HbA1c) si è ridotta dal 5,4% al 5% con il Semaglutide
- Nessuna variazione nel gruppo placebo
L’entità della perdita di peso è risultata comparabile, se non superiore, a quella osservata nei trial sul Semaglutide nella popolazione generale. Inoltre, dato clinicamente rilevante a livello individuale, 2/3 dei partecipanti ha perso almeno il 10% del peso corporeo.
Download PDF and other files
Considerazioni sulla sicurezza e sulla stabilità psichiatrica
Date le ridotte dimensioni del campione, non è possibile trarre conclusioni definitive sul profilo di sicurezza. Tuttavia:
- È stata osservata diarrea, come atteso con gli agonisti del GLP-1
- Nessun peggioramento della stipsi (sebbene la rilevazione in auto-segnalazione presenti limiti di affidabilità)
- I livelli ematici della Clozapina non sono stati influenzati
- La psicopatologia è rimasta stabile o ha mostrato un lieve miglioramento. Questo dato è di particolare rilievo in quanto gli agonisti del GLP-1 sono farmaci con attività anche sul sistema nervoso centrale, con effetti sui circuiti motivazionali.
Implicazioni cliniche e problematiche di accesso
L’aggiunta del Semaglutide in pazienti obesi in terapia con Clozapina determina una perdita di peso significativa e appare sicura sia dal punto di vista medico che psichiatrico. Il quesito fondamentale per il clinico riguarda le modalità per rendere questo trattamento accessibile a tutti i pazienti nel proprio contesto operativo. È opportuno valutare se acquisire autonomamente competenza nella prescrizione degli agonisti del GLP-1—analogamente a quanto già avviene con la Metformina—o se avvalersi di specialisti o del medico di medicina generale per la prescrizione del Semaglutide. Le soluzioni saranno necessariamente locali, in funzione del contesto specifico e delle condizioni di accesso al farmaco attraverso il sistema assicurativo.
Colmare il divario tra ricerca e pratica clinica
Ritengo che questo sia un trial fondamentale per il nostro settore e che dovremmo accogliere con entusiasmo la possibilità di disporre di strumenti più efficaci per supportare i nostri pazienti in trattamento con Clozapina nel mantenere la terapia in modo sicuro. È evidente che trial di maggiori dimensioni saranno necessari per approfondire diversi aspetti, inclusa una valutazione più approfondita del profilo di sicurezza; tuttavia, ritengo che il dato principale relativo alla sostanziale perdita di peso in questo gruppo, unitamente al miglioramento dell’emoglobina glicata, sia destinato a confermarsi.
Rimane aperta la questione della durabilità dei risultati e delle modalità di integrazione del Semaglutide con interventi comportamentali, o del suo impiego precoce prima che si instauri l’aumento di peso. Tuttavia, la preoccupazione maggiore riguarda un aspetto diverso: il cosiddetto divario tra ricerca e pratica clinica, ovvero il tempo necessario affinché i trattamenti evidence-based raggiungano ogni paziente nell’ambito delle cure cliniche ordinarie.
Il timore è che, anche fra dieci anni, ci si trovi ancora a sollecitare il ricorso agli agonisti del GLP-1 per la gestione dell’aumento di peso indotto dalla Clozapina, senza che questi siano stati integrati come standard di cura con accesso garantito per tutti i pazienti che desiderano intraprenderlo.
Come comunità scientifica, è necessario individuare strategie per diffondere i trattamenti evidence-based in modo più rapido ed efficace. In caso contrario, i nostri pazienti continueranno a pagare il prezzo di una mortalità in eccesso. Concludo con questo messaggio di advocacy—se vogliamo chiamarlo così—a favore dei nostri pazienti affetti da disturbi mentali gravi.
