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Efficacia e sicurezza dell’ondansetron per i sintomi negativi
In questo Quick Take, esamino una revisione sistematica e meta-analisi che affronta una questione di pratica clinica: è possibile aggiungere qualcosa per il paziente con schizofrenia che presenta sintomi residui, in particolare sintomi negativi? Più specificamente, cosa sappiamo sull’aggiunta dell’ondansetron in questi pazienti?
Questo articolo, a firma di colleghi egiziani, è stato recentemente pubblicato su General Hospital Psychiatry. L’argomento può risultare insolito, dato che l’ondansetron è probabilmente noto principalmente come antiemetico e non come trattamento per la schizofrenia.
I sintomi negativi necessitano di opzioni terapeutiche
Ecco la razionale. I sintomi negativi residui sono frequenti nella schizofrenia e rappresentano una causa rilevante di disabilità. La mancanza di motivazione, l’anedonia — o abulia, come può essere definita — rendono estremamente difficile il funzionamento in qualsiasi ambito della vita. I familiari possono interpretarla come pigrizia, ma si tratta in realtà di sintomi negativi.
Purtroppo, gli antipsicotici sono generalmente poco efficaci sui sintomi negativi. L’eccessivo blocco dopaminergico, tipicamente prodotto dagli antipsicotici, può addirittura peggiorare questi sintomi. Abbiamo quindi urgente bisogno di opzioni terapeutiche per i nostri pazienti con sintomi negativi, possibilmente farmaci che non riducano il tono dopaminergico nelle aree cerebrali associate ai circuiti motivazionali.
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L’ondansetron blocca i recettori 5-HT3
È qui che entra in gioco l’ondansetron. Se il primo pensiero è che si tratti di un farmaco utilizzato per la nausea e il vomito nel contesto delle terapie oncologiche, come chemioterapia o radioterapia, è corretto.
Ma è proprio questo a rendere l’ondansetron interessante in ambito psichiatrico. L’ondansetron blocca i recettori serotoninergici 5-HT3, ampiamente distribuiti sia a livello cerebrale che periferico. Un antidepressivo con proprietà antagoniste sul recettore 5-HT3, la mirtazapina, ha mostrato un certo beneficio sui sintomi negativi. Anche gli SSRI hanno mostrato, in alcuni studi, un effetto favorevole su questi sintomi.
Tuttavia, il meccanismo esatto attraverso cui l’ondansetron potrebbe migliorare i sintomi negativi rimane speculativo, e preferirei non addentrarmi in ipotesi. Concentriamoci sui dati empirici relativi all’ondansetron e analizziamo lo studio nel merito.
La meta-analisi ha incluso otto trial clinici
Gli autori hanno effettuato una ricerca in diversi database elettronici per identificare studi randomizzati controllati in cui l’ondansetron era utilizzato in pazienti con schizofrenia, con valutazione dei sintomi tramite una scala standardizzata di psicopatologia, la PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale). Come misura di esito primaria è stata selezionata la sottoscala dei sintomi negativi della PANSS.
Sono stati identificati otto studi inclusi nella meta-analisi, per un campione totale di 533 soggetti. La maggior parte degli studi, anche se non tutti, erano di tipo add-on, in cui l’ondansetron veniva aggiunto a uno schema antipsicotico stabile, e quasi tutti avevano una durata relativamente breve, pari a 12 settimane.
Miglioramento dei sintomi negativi ma non positivi
Gli autori hanno riscontrato un beneficio statisticamente significativo per i sintomi negativi, ma non per quelli positivi. L’effect size riportato era una differenza media pooled di 2,96. Gli autori hanno sostenuto che questo dato potrebbe essere clinicamente rilevante, tenuto conto della sua entità.
Sarebbe stato utile che gli autori avessero fornito un Cohen’s d o, meglio ancora, il number needed to treat (NNT), per permettere una valutazione più completa dell’affermazione circa la rilevanza non solo statistica ma anche clinica del risultato — e per riassumere la portata complessiva del dato in termini più familiari.
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Effetti avversi e limitazioni
Per quanto riguarda gli effetti avversi, solo la stipsi è risultata un effetto collaterale statisticamente significativo. Un altro dato rilevante, forse non sorprendente, è rappresentato dall’eterogeneità degli studi inclusi, in parte attribuibile al fatto che sono stati condotti in contesti nazionali molto diversi. È quindi opportuno interpretare questa meta-analisi con cautela: è possibile che siano stati aggregati studi non del tutto comparabili. Tuttavia, è quanto abbiamo a disposizione.
Dove ci lascia tutto questo? Ritengo che in pochi adotteranno l’ondansetron come strategia di routine in aggiunta al regime antipsicotico. Esistono infatti alcuni rischi, come il prolungamento dell’intervallo QTc, in particolare a dosaggi più elevati.
Vi è inoltre la questione del potenziale contributo alla sindrome serotoninergica. Ritengo che tale preoccupazione possa essere sovrastimata nella pratica clinica, ma è presente in letteratura e in rete. Ciononostante, la meta-analisi suggerisce che alcuni pazienti potrebbero trarne beneficio.
Beneficio potenziale nella nausea indotta dagli agonisti del GLP-1
Desidero aggiungere un’ulteriore considerazione. Vi è un’altra ragione per cui ho ritenuto opportuno esaminare un articolo sull’ondansetron in questo momento.
Poiché un numero crescente di pazienti psichiatrici viene trattato con agonisti del GLP-1 per contrastare l’aumento di peso associato agli antipsicotici, è possibile incontrare pazienti che faticano a tollerare questi farmaci a causa di nausea e vomito — effetti avversi comuni con gli agonisti del GLP-1, soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento. I colleghi della Medicina Generale e della Gastroenterologia utilizzano già l’ondansetron off-label per la gestione di questi effetti indesiderati.
In quest’ottica, l’ondansetron potrebbe non soltanto essere sicuro come trattamento add-on per la nausea e il vomito indotti dagli agonisti del GLP-1, ma offrire al paziente un beneficio aggiuntivo attraverso il miglioramento dei sintomi negativi.
Conclusione: considerare l’ondansetron quando le opzioni sono limitate
Se le opzioni terapeutiche per i sintomi negativi della schizofrenia sono esaurite, vale la pena prendere in considerazione l’antiemetico ondansetron.
Qualora si decida di tentare, il dosaggio negli studi add-on era compreso tra 4 mg e 8 mg di ondansetron. Il suo utilizzo sarebbe off-label, il che comporta le consuete avvertenze e la necessità di una discussione documentata del rapporto rischio-beneficio.
È altresì importante essere realistici e non attendersi risultati straordinari. A mio giudizio, l’effect size dell’ondansetron sui sintomi negativi sarà di entità contenuta e, nella maggior parte dei pazienti, è probabile che non si osservi una differenza clinicamente apprezzabile. È quindi fondamentale essere pronti a sospendere il trattamento in assenza di un beneficio clinico evidente.
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Abstract
Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.
Efficacy and safety of ondansetron in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
Omar Kassar, Omar Shaheen a, Abdullah Selim, Mahmoud Soliman , Lamees Taman, Ahmed Elshahat, Moaz Elsayed Abouelmagd
Purpose
It has been shown that 5-hydroxytryptamine3 (5-HT3) receptors are involved in the pathogenesis of schizophrenia. This systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials (RCTs) evaluates the efficacy and safety of ondansetron, a potent 5-HT3 receptor antagonist, as adjunctive treatment for the management of schizophrenia, especially the negative symptoms.
Methods
A comprehensive search of electronic databases, including PubMed, Scopus, Cochrane, and Web of Science, was performed in October 2024. We included only randomized controlled trials (RCTs), and their data were extracted and analyzed using RevMan 5.4 software. The primary outcome was the PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) negative subscale.
Results
Eight RCTs involving 533 patients were included in the study. Ondansetron showed a statistically significant improvement in PANSS negative subscale at 12 weeks [pooled as mean difference, MD = -2.96, 95 % CI [-4.69, -1.24], P-value = 0.00007] and in general psychopathology scale [MD = -2.71, 95 % CI [-3.52, -1.90] compared to placebo. However, ondansetron and placebo did not differ in reduction of PANSS positive subscale [MD = 0.1, 95 % CI [-1.19, 1.38], P-value = 0.88], and depression scale. Ondansetron showed no significant difference regarding tardive dyskinesia between the two groups. However, constipation was significant in the ondansetron group over placebo.
Conclusion
The study findings provide valuable insights into the efficacy of ondansetron, a serotonin receptor antagonist, in managing schizophrenia, particularly negative symptoms. However, the limitations of the study highlight the need for caution in interpreting these results. Further high-quality trials are required to confirm our findings and explore the long-term impact of ondansetron in the treatment of schizophrenia.
Riferimento bibliografico
Kassar, O.; Shaheen, O.; Selim, A.; Soliman, M.; Taman, L.; Elshahat, A. et al. (2025). Efficacy and safety of ondansetron in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry; 96:37-46.
