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Antipsicotici per l’agitazione nella demenza
Alcuni mesi fa abbiamo discusso le limitate opzioni disponibili per la gestione dell’agitazione nella malattia di Alzheimer e nelle altre forme di demenza. Gli antipsicotici restano farmaci ampiamente impiegati, nonostante le avvertenze FDA relative al rischio di morte improvvisa nei pazienti affetti da demenza e nonostante le linee guida ne raccomandino l’uso esclusivamente in caso di agitazione grave che mette a rischio il paziente o il caregiver.
Solo il brexpiprazolo dispone di un’indicazione ufficiale negli Stati Uniti, con un utilizzo limitato da diversi fattori. In Europa, il risperidone ha un’indicazione per l’uso a breve termine nei disturbi comportamentali nella demenza di Alzheimer. Numerosi altri farmaci vengono impiegati off-label, con evidenze ed effetti collaterali variabili.
Meta-analisi olanzapina vs. risperidone
Una nuova revisione sistematica e meta-analisi confronta olanzapina e risperidone in termini di sicurezza ed efficacia nei disturbi comportamentali correlati alla demenza, con l’obiettivo di fornire ulteriori evidenze a supporto della scelta clinica tra opzioni limitate. Lo studio, pubblicato sulla rivista Medicine Open, ha analizzato 23 trial clinici controllati prospettici con 2.427 partecipanti. Si tratta di un campione relativamente ridotto per una meta-analisi, il che limita le conclusioni che è possibile trarre. La maggior parte degli studi non era in cieco e presentava un potenziale rischio di bias, con conseguente attribuzione di un livello di qualità inferiore. Gli studi hanno generalmente esaminato l’uso del farmaco a breve termine, pari o inferiore a otto settimane.
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BPSD: un termine ampio
Gli autori utilizzano il termine BPSD (sintomi comportamentali e psicologici della demenza) nel corso dell’intero articolo. Questa ampia categoria comprende cinque sottocategorie distinte:
- Disturbi percettivi cognitivi (allucinazioni, deliri)
- Sintomi motori (deambulazione incessante, vagabondaggio)
- Sintomi verbali (urla, aggressività verbale)
- Sintomi emotivi (fluttuazioni del tono dell’umore)
- Sintomi vegetativi (insonnia, riduzione dell’appetito)
L’eterogeneità dei sintomi target tra i vari studi rende difficile il confronto in una meta-analisi e limita ulteriormente le conclusioni.
Principali risultati: i potenziali vantaggi dell’olanzapina
Lo studio suggerisce che l’olanzapina potrebbe essere più efficace del risperidone nella riduzione dei BPSD, in particolare per i deliri e i disturbi comportamentali notturni. L’olanzapina ha mostrato anche un profilo di effetti collaterali leggermente migliore per quanto riguarda EPS, agitazione e disturbi del sonno, pur causando un maggiore aumento ponderale.
Alcuni risultati sono in linea con le aspettative: • Maggior rischio di EPS con il risperidone (agente ad alta potenza) • Maggiore propensione all’aumento ponderale con l’olanzapina • Effetti sedativi dell’olanzapina con miglioramento dei disturbi del sonno
I deliri nella demenza: un fenomeno peculiare?
Il risultato per cui l’olanzapina supera il risperidone per i deliri è meno intuitivo. Una teoria emergente suggerisce che i deliri nella demenza differiscano da quelli osservati nelle patologie psichiatriche primarie come la schizofrenia.
Mentre i deliri nella schizofrenia sono ritenuti di natura dopaminergica, i deliri nella demenza potrebbero rappresentare alterazioni del default mode network e del sistema colinergico. Potrebbero essere più simili a confabulazioni — meccanismi di riempimento delle lacune cognitive — che a veri e propri deliri. Ad esempio, i deliri di furto (i più frequenti e precoci nella malattia di Alzheimer) possono insorgere perché il paziente non ricorda dove ha riposto gli oggetti e il cervello colma questa lacuna costruendo una narrazione di furto. Teorie analoghe sono state proposte per altri deliri comuni nella demenza (es. deliri di infedeltà, deliri di intrusi in casa che spostano mobili o oggetti).
Se questi non sono deliri classici mediati dalla dopamina, il vantaggio dell’olanzapina potrebbe derivare dal suo profilo farmacologico «sporco», caratterizzato da meccanismi d’azione multipli.
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Limitazioni dello studio
La ridotta dimensione campionaria e l’eterogeneità degli outcome limitano le conclusioni dello studio. I risultati contraddicono almeno tre revisioni sistematiche precedenti che non avevano riscontrato differenze di efficacia tra risperidone e olanzapina.
Gli autori attribuiscono tale discrepanza alle misure di outcome: questo studio ha confrontato i tassi di risposta oggettivi (outcome dicotomici migliorato/peggiorato), mentre le revisioni precedenti hanno confrontato i punteggi individuali (outcome continui su scala). Sebbene gli autori sostengano che il loro metodo presenti dei vantaggi, il confronto tramite punteggi scalari è generalmente considerato scientificamente superiore.
Implicazioni cliniche e prospettive future
Alla luce delle limitazioni dello studio, non mi sento di privilegiare l’olanzapina rispetto al risperidone basandomi esclusivamente su questi risultati. Continuerò invece a personalizzare la scelta dell’antipsicotico in base alle specifiche esigenze del paziente, ai sintomi target e al profilo degli effetti collaterali.
La potenziale differenza fisiopatologica tra i disturbi percettivi nella demenza e quelli in altre condizioni merita comunque considerazione. Le ricerche future potrebbero esplorare agenti che agiscano sul glutammato, sull’acetilcolina e sulla serotonina per la gestione di questi sintomi nei pazienti affetti da demenza.
Abstract
Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.
Comparative efficacy and safety of olanzapine and risperidone in the treatment of psychiatric and behavioral symptoms of Alzheimer’s disease Systematic review and meta-analysis
Zhang, Zhihua MDa; Zhang, Xijuana; Xu, Lingyana
Objectives
Olanzapine and risperidone have emerged as the most widely used drugs as short-term prescription in the treatment of behavioral disturbances in dementia. The present systematic review and meta-analysis was hence performed to investigate the effectiveness and safety profile of olanzapine and risperidone in the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD), aiming to provide updated suggestion for clinical physicians and caregivers.
Design
Prospective controlled clinical studies were included, of which available data was extracted. Outcomes of BEHAVE-AD scores with the variation of grades, specific behaviors variables, as well as safety signals were pooled for the analysis by odds rates and weighted mean differences, respectively.
Data Sources
Medline, Embase, Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), and WanFang.
Eligibility Criteria
Prospective, controlled clinical studies, conducted to compare the effectiveness and safety profile of olanzapine and risperidone in the treatment of BPSD.
Data Extraction and Synthesis
Interested data including baseline characteristics and necessary outcomes from the included studies were extracted independently by 2 investigators. BEHAVE-AD scale was adopted to assess the efficacy in the present study. All behaviors were evaluated at the time of the initiation of the treatment, as well as the completion of drugs courses. Adverse events were assessed with the criteria of Treatment Emergent Symptom Scale, or Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms dictionary. Weighted mean difference was used for the pooled analysis.
Results
A total of 2427 participants were included in the present meta-analysis. Comparative OR on response rate, and remarkable response rate between olanzapine and risperidone was 0.65 (95% CI: 0.51-0.84; P = .0008), and 0.62 (95% CI: 0.50-0.78; P < .0001), respectively. There were statistical differences observed by olanzapine on the improvement of variables including delusions (WMD, -1.83, 95% CI, -3.20, -0.47), and nighttime behavior disturbances (WMD, -1.99, 95% CI, -3.60, -0.38) when compared to risperidone.
Conclusion
Our results suggested that olanzapine might be statistically superior to risperidone on the reduction of BPSD of Alzheimer’s disease, especially in the relief of delusions and nighttime behavior disturbances. In addition, olanzapine was shown statistically lower risks of agitation, sleep disturbance, and extrapyramidal signs.
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Riferimento bibliografico
Zhang, Z.; Zhang, X. & Xu, L. (2024). Comparative efficacy and safety of olanzapine and risperidone in the treatment of psychiatric and behavioral symptoms of Alzheimer’s disease: Systematic review and meta-analysis. Medicine; 103(27):e35663.
