02. Aumento di peso indotto dagli antipsicotici: gli agonisti del GLP-1 sono efficaci?

Versione testuale

Agonisti del GLP-1 per l’aumento di peso da antipsicotici

In questo Quick Take esamineremo un aspetto rilevante nella gestione dei pazienti in terapia antipsicotica: il controllo del cosiddetto aumento di peso indotto dagli antipsicotici, con il supporto di una nuova classe di farmaci per la riduzione del peso, gli agonisti del GLP-1. Per affrontare sistematicamente questa tematica, prenderemo in esame una recente revisione di Bak e Campforts, ricercatori olandesi, pubblicata su Acta Psychiatrica Scandinavica.

Rilevanza clinica dell’aumento di peso

Prima di entrare nel merito della revisione, è opportuno soffermarsi sulla rilevanza clinica di questo problema. L’aumento di peso è un effetto indesiderato comune a quasi tutti gli antipsicotici, con la possibile eccezione della ziprasidone. La grande maggioranza dei pazienti non desidera aumentare di peso e tende a interrompere la terapia ai primi segnali di incremento ponderale, o rifiuta persino di prendere in considerazione l’avvio di un trattamento antipsicotico quando, in sede di counseling sugli effetti collaterali, viene menzionato questo rischio — come è doveroso fare.

Purtroppo, la maggior parte dei pazienti affetti da disturbi dello spettro schizofrenico necessita di un antipsicotico per stabilizzare la propria condizione, e il trattamento di mantenimento rappresenta una necessità clinica ineluttabile per prevenire le ricadute psicotiche una volta raggiunta la stabilizzazione. Quasi tutti i pazienti presenteranno un certo grado di incremento ponderale durante la terapia di mantenimento.

Si pone quindi la questione di come gestire tale problema. Al di là dell’impatto estetico e psicologico già menzionato, l’aumento di peso si associa a un’ampia gamma di comorbilità e a un incremento della mortalità, tra cui:

• Apnea ostruttiva del sonno
• Ipertensione arteriosa
• Diabete mellito
• Morte per malattia cardiovascolare

Evoluzione delle strategie di gestione del peso

Nei miei oltre 25 anni di carriera in psichiatria clinica, ricordo bene quando l’aumento di peso divenne una problematica gestionale di primo piano con l’introduzione degli antipsicotici di seconda generazione a metà degli anni ’90.

In un primo momento, gli sforzi si concentrarono sul monitoraggio e sull’implementazione di protocolli di sorveglianza conformi alle linee guida. La risposta abituale all’aumento di peso era la raccomandazione di dieta ed esercizio fisico, la quale — come è noto per esperienza diretta — si rivela una strategia scarsamente efficace.

Il passo successivo fu l’introduzione del trattamento profilattico con metformina, non tanto per indurre una riduzione del peso quanto per mitigare i rischi metabolici, in particolare il diabete. Col tempo, la metformina divenne, a mio avviso, un approccio standard recepito dalle linee guida, in particolare per i pazienti che necessitavano di antipsicotici ad alto rischio metabolico come olanzapina o clozapina. Tuttavia, la metformina non è un farmaco per la riduzione del peso e il problema dell’incremento ponderale in sé non è stato realmente risolto.

Introduzione agli agonisti del GLP-1

Facendo un salto in avanti, salvo che non abbiate vissuto completamente isolati dal mondo, avrete probabilmente sentito parlare di una classe di farmaci relativamente recente: i cosiddetti agonisti del GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone), che mimano l’azione dell’ormone peptidico GLP-1 e che producono, talvolta, una riduzione del peso anche marcata. Il GLP-1 contribuisce alla regolazione della glicemia e gli agonisti del GLP-1 sono stati inizialmente sviluppati e approvati per il trattamento del diabete mellito di tipo 2.

Il loro meccanismo d’azione è complesso e comprende effetti sia periferici che centrali, tra cui:

• Rallentamento dello svuotamento gastrico, con promozione del senso di sazietà
• Meccanismo centrale di riduzione dell’appetito
• Aumento della secrezione insulinica
• Riduzione della secrezione di glucagone

Il risultato complessivo è una diminuzione della fame, una riduzione del peso corporeo e un miglioramento del controllo glicemico.

Risultati e limiti della revisione

Passando alla revisione, il cui impianto metodologico è piuttosto lineare: gli autori hanno ricercato qualsiasi tipo di studio pubblicato — trial clinici o studi di coorte — che riguardasse l’aumento di peso da antipsicotici e il relativo trattamento con un agonista del GLP-1, procedendo poi con una revisione sistematica e una metanalisi.

La raccolta si è rivelata esigua. Gli studi inclusi erano:

• Solo sei studi complessivi
• 269 pazienti in totale
• Tre RCT sull’exenatide (approvato negli USA nel 2005)
• Due RCT e uno studio di coorte con liraglutide

I risultati evidenziano una riduzione del peso con gli agonisti del GLP-1, mantenendo la stabilità psichiatrica, con un’indicazione non statisticamente significativa di una maggiore efficacia del liraglutide rispetto all’exenatide.

Direzioni future della ricerca

È opportuno monitorare le pubblicazioni relative al semaglutide, poiché diversi trial sono attualmente in corso o già conclusi e le relative pubblicazioni sono attese a breve. Si tratta di un campo in rapida evoluzione: disponiamo ormai di agonisti duali e tripli che agiscono al di là del solo agonismo GLP-1 nella regolazione del peso e dei parametri metabolici, mostrandosi ancora più potenti.

Sono inoltre necessari ulteriori studi per comprendere:

• Le differenze nella risposta agli agonisti del GLP-1 in funzione dell’antipsicotico utilizzato
• Gli effetti a lungo termine della sospensione dell’intervento
• Le modalità ottimali di integrazione della farmacoterapia con altri interventi per massimizzare i benefici

Ruolo clinico degli agonisti del GLP-1

La revisione è accompagnata da un editoriale su invito che pone la questione se esista un ruolo per gli agonisti del recettore GLP-1 nel trattamento dell’aumento di peso indotto dagli antipsicotici. Condivido la risposta fornita dagli autori: sì, un ruolo esiste, in particolare per i pazienti in terapia con clozapina.

Se l’aumento di peso e i rischi metabolici non vengono adeguatamente gestiti in questa popolazione, i pazienti vanno incontro a un rischio molto elevato di morte prematura per malattia cardiovascolare, in parte attribuibile al nostro contributo iatrogeno. Siamo noi, almeno in parte, la causa dell’incremento ponderale che questi pazienti sperimentano.

Conclusione clinica pratica

Questa è la mia conclusione clinica pratica per oggi. Quando prescrivete antipsicotici, in particolare olanzapina e clozapina, voi e il vostro team dovete sviluppare strategie per monitorare e, soprattutto, gestire proattivamente l’atteso incremento ponderale.

Ciò può comportare:

• Aggiornarsi sugli agonisti del GLP-1 per poterli prescrivere autonomamente
• In una fase iniziale, operare con il supporto di colleghi di Medicina Generale o Medicina Interna
• Conoscere le interazioni farmacologiche (il rallentamento dello svuotamento gastrico può influire sull’assorbimento dei farmaci psichiatrici)
• Come misura minima, coordinarsi con il medico di medicina generale del paziente per valutare l’idoneità al trattamento con agonisti del GLP-1

Bilanciare ricerca e implementazione

Per concludere questo Quick Take, desidero aggiungere una riflessione sulla richiesta di ulteriori ricerche che gli autori includono sistematicamente nelle loro pubblicazioni — e di cui anch’io mi rendo colpevole. È ovviamente sempre necessario condurre ulteriori studi, incluso lo studio di qualsiasi nuovo farmaco in sottogruppi specifici come i pazienti psichiatrici, e la comprensione della sua efficacia e sicurezza a lungo termine.

Nei pazienti psichiatrici, è fondamentale accertarsi che gli interventi medici non destabilizzino inavvertitamente il quadro psichiatrico, in particolare con farmaci che agiscono sul SNC come gli agonisti del GLP-1, i quali presentano un meccanismo d’azione centrale oltre a quello periferico.

Tuttavia, ritengo che non possiamo permetterci di attendere e perdere un decennio di nuove ricerche che, a mio avviso, non faranno altro che confermare quanto già sappiamo oggi: che gli agonisti del GLP-1 sono farmaci altamente efficaci per la riduzione del peso, anche nei pazienti che lo acquisiscono in seguito alla terapia antipsicotica. Questa revisione lo evidenzia già in modo abbastanza chiaro. È quindi necessario colmare il divario tra ricerca e implementazione clinica sin d’ora, portando avanti parallelamente ulteriori studi.

Non sto invitando a un approccio avventato o imprudente, ma esiste un potenziale costo opportunità che il paziente paga se siamo eccessivamente conservatori e se attendiamo troppo a lungo prima di introdurre un trattamento promettente. Un’ultima considerazione: la gestione del peso richiede un approccio multidisciplinare. Non è possibile affrontarla da soli, ma è essenziale farne parte attiva.

Abstract

Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.

Glucagon-like peptide agonists for weight management in antipsychotic-induced weight gain: A systematic review and meta-analysis

Maarten Bak, Bea Campforts, Patrick Domen, Therese van Amelsvoort, Marjan Drukker

Introduction

Managing body weight in patients with antipsychotic-induced weight gain (AIWG) is challenging. Besides lifestyle interventions, pharmacological interventions may contribute to weight loss. This systematic review and meta-analysis evaluated the effect on weight loss and adverse effects of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonists in patients with AIWG.

Materials and Methods

Following PRISMA guidelines, we performed a meta-analysis of blinded and open-label randomised controlled trials (RCTs), non-randomised controlled trials and cohort studies that evaluated treatment with GLP-1 in patients with AIWG, regardless of psychiatric diagnosis. PubMed, Embase, PsycINFO and Cochrane Library databases were searched. Primary outcome measures were changes in body weight and BMI. Secondary outcomes were changes in adverse effects and severity of psychopathology due to GLP-1 agonists.

Results

Only data for exenatide and liraglutide could be included, that is, five RCTs and one cohort study. For exenatide the mean weight loss was -2.48 kg (95% Confidence Interval (CI) -5.12 to +0.64; p = 0.07), for liraglutide the mean weight loss was -4.70 kg (95% CI -4.85 to -4.56; p < 0.001). The mean change in BMI was -0.82 (95% CI -1.56 to -0.09; p = 0.03) in the exenatide groups and -1.52 (95% CI -1.83 to -1.22; p < 0.001) in the liraglutide groups. Exenatide and liraglutide did not adversely affect psychopathology. The most common adverse events were nausea, vomiting, and diarrhoea.

Conclusion

The GLP-1 agonists exenatide and liraglutide are promising drugs for inducing weight loss in patients with AIWG. The adverse effects are acceptable, and the addition of GLP-1 does not increase the severity of psychopathology. However, more research is needed.

Riferimento bibliografico

Bak, M.; Campforts, B.; Domen, P.; van Amelsvoort, T. & Drukker, M. (2024). Glucagon‐like peptide agonists for weight management in antipsychotic‐induced weight gain: A systematic review and meta‐analysis. Acta Psychiatrica Scandinavica; 150(6):516-529.