03. Depressione resistente al trattamento: litio vs. quetiapina per l’augmentation?

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Il rapporto rischio-beneficio guida la selezione del trattamento

In accordo con il principio di massimizzare l’utilità e minimizzare il danno, i farmaci con il profilo rischio-beneficio più favorevole dovrebbero essere sperimentati prima di passare ad alternative con profili meno favorevoli.

Questa logica è evidente nel trial STAR*D, in cui era necessaria una risposta inadeguata a due trial di farmaci con profili di sicurezza più benigni.

Tali farmaci includevano SSRI, venlafaxina, buspirona e bupropione, prima di passare a opzioni con profili di effetti collaterali meno benigni, come nortriptilina, mirtazapina o augmentation con litio.

Dopo due trial con risposta inadeguata, molti clinici potrebbero considerare anche l’augmentation con quetiapina, un’altra opzione con un profilo di effetti collaterali meno favorevole. Poiché i farmaci antipsicotici atipici non erano inclusi nello STAR*D, non è possibile ricorrere a quella fonte per valutarne l’efficacia relativa. Per fortuna, un nuovo trial prospettico in aperto condotto nel Regno Unito tenta di rispondere a questa domanda con un confronto in condizioni di pratica clinica reale tra l’augmentation con litio e quella con quetiapina.

Disegno dello studio: augmentation con litio vs. quetiapina

Lo studio ha incluso adulti con risposta inadeguata ad almeno due trial antidepressivi e un punteggio HAM-D pari o superiore a 14. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere quetiapina (150-300 mg/die) o litio (livello sierico target 0,6-1,2).

• Criteri di esclusione: disturbo bipolare o disturbi psicotici
• 107 soggetti randomizzati alla quetiapina, 95 hanno iniziato il trattamento
• 105 randomizzati al litio, 84 hanno iniziato il trattamento Perché questo è rilevante? Perché è stata utilizzata un’analisi intention-to-treat con last observation carried forward. Di conseguenza, l’11% del gruppo quetiapina e il 20% del gruppo litio non ha mai iniziato il farmaco, ma è stato incluso nell’analisi finale utilizzando il punteggio depressivo basale.

Outcome primari: carico sintomatologico

Dopo 8 settimane:

• Il 10% (11 su 107) dei pazienti in trattamento con quetiapina ha raggiunto la remissione sulla Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)
• Il 6% (6 su 105) del gruppo litio ha raggiunto la remissione sulla MADRS Non statisticamente significativo. È tuttavia importante tenere presente che si tratta di una popolazione ad elevata resistenza al trattamento:
• Tutti avevano fallito almeno due trial
• Il 60% aveva fallito tre o più trial Gli autori suggeriscono che questo profilo sintomatologico cronico e fluttuante sia comune in questo gruppo; pertanto, i pazienti sono stati seguiti per un intero anno, utilizzando la Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QIDS) somministrata settimanalmente in modalità autovalutativa per monitorare i sintomi.

Ecco come sono stati quantificati gli outcome:

• Punteggi QIDS: lieve ≥6, moderato ≥11, grave ≥16
• È stata calcolata l’area sotto la curva (AUC)—essenzialmente, il carico sintomatologico totale nel corso dell’anno I risultati hanno evidenziato:
• Il gruppo quetiapina ha accumulato 68 punti QIDS in meno rispetto al gruppo litio nell’arco di 52 settimane
• Ciò corrisponde a poco più di 1 punto in meno a settimana, in media Questa differenza era statisticamente significativa e rappresentava la misura di outcome primaria dello studio.

Sospensione e remissione a 52 settimane

Nonostante le preoccupazioni legate agli abbandoni, il tempo alla sospensione non è risultato significativamente diverso:

• 42/84 hanno completato il trattamento con litio
• 58/95 hanno completato il trattamento con quetiapina Dopo 1 anno:
• Quetiapina: 12 su 107 in remissione (11%)
• Litio: 9 su 105 in remissione (9%) Anche in questo caso, la differenza non è statisticamente significativa. Questi tassi sono in linea con i risultati dello STARD: dopo 3 trial falliti, lo STARD ha riportato una remissione del 13%.

Effetti collaterali e tollerabilità

Nello STAR*D, le differenze in termini di efficacia non erano rilevanti—ma gli effetti collaterali erano spesso il fattore decisivo. Lo stesso è emerso in questo studio.

Abbandoni dovuti agli effetti collaterali:

• Quetiapina: 46%
• Litio: 33% Purtroppo, gli autori non hanno specificato quali effetti collaterali abbiano indotto i pazienti all’abbandono. Nel gruppo litio si è verificato un solo evento avverso grave (insufficienza renale acuta).

Non è stata riscontrata alcuna differenza complessiva nel carico totale degli effetti collaterali, misurato tramite il Patient-Related Inventory of Side Effects (PRISE). Tuttavia, l’articolo non includeva la valutazione della tollerabilità di ciascun effetto collaterale riportato, non consentendo così una stima della gravità.

Aumento di peso e sintomi extrapiramidali

Solo un soggetto per ciascun gruppo ha riportato aumento di peso al PRISE. Poiché altre fonti riportano una prevalenza più elevata di aumento di peso, sorge il dubbio che un numero maggiore di soggetti abbia abbandonato ciascun braccio prima della prima somministrazione del PRISE, avvenuta a otto settimane di trattamento.

Il 38% dei soggetti in trattamento con litio e il 15% di quelli in trattamento con quetiapina hanno riportato tremori al PRISE, ma nessun’altra valutazione dei sintomi di tipo extrapiramidale era inclusa nello studio—un aspetto che desta preoccupazione, soprattutto in considerazione dell’uso a lungo termine di antipsicotici nella depressione maggiore.

Implicazioni cliniche

Questo confronto in condizioni di pratica clinica reale fornisce indicazioni preziose sull’efficacia relativa dell’augmentation con litio e quetiapina nella depressione maggiore resistente al trattamento.

Sebbene la quetiapina abbia mostrato una lieve superiorità nella riduzione dei sintomi depressivi nel tempo, entrambe le opzioni hanno evidenziato tassi di remissione e pattern di sospensione simili.

In qualità di clinici, è necessario valutare attentamente il profilo rischio-beneficio di questi farmaci per ciascun paziente.

I profili di effetti collaterali più preoccupanti sia della quetiapina sia del litio potrebbero essere maggiormente giustificabili nella depressione bipolare, dove le alternative con profili di effetti collaterali benigni sono limitate.

In definitiva, la decisione di ricorrere all’augmentation con litio o quetiapina dovrebbe essere oggetto di una discussione approfondita con i pazienti, tenendo conto delle loro esigenze individuali, delle preferenze personali e dei potenziali rischi.

Abstract

Sintesi dell’articolo originale, riprodotta in inglese.

Clinical and cost-effectiveness of lithium versus quetiapine augmentation for treatment-resistant depression: a pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial in the UK

Prof Anthony J Cleare, PhD, Jess Kerr-Gaffney, PhD, Prof Kimberley Goldsmith, PhD, Zohra Zenasni, MSc, Nahel Yaziji, MSc, Huajie Jin, PhD, Alessandro Colasanti, PhD, Prof John R Geddes, MD, Prof David Kessler, MD, Prof R Hamish McAllister-Williams, PhD, Prof Allan H Young, PhD, Alvaro Barrera, PhDf, Lindsey Marwood, PhD, Rachael W Taylor, PhD, Helena Tee, MS

Background

Lithium and quetiapine are first-line augmentation options for treatment-resistant depression; however, few studies have compared them directly, and none for longer than 8 weeks. We aimed to assess whether quetiapine augmentation therapy is more clinically effective and cost-effective than lithium for patients with treatment-resistant depression over 12 months.

Methods

We did this pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial at six National Health Service trusts in England. Eligible participants were adults (aged ≥18 years) with a current episode of major depressive disorder meeting DSM-5 criteria, with a score of 14 or higher on the 17-item Hamilton Depression Rating Scale at screening who had responded inadequately to two or more therapeutic antidepressant trials. Exclusion criteria included having a diagnosis of bipolar disorder or current psychosis. Participants were randomly assigned (1:1) to the decision to prescribe lithium or quetiapine, stratified by site, depression severity, and treatment resistance, using block randomisation with randomly varying block sizes. After randomisation, pre-prescribing safety checks were undertaken as per standard care before proceeding to trial medication initiation. The coprimary outcomes were depressive symptom severity over 12 months, measured weekly using the Quick Inventory of Depressive Symptomatology, and time to all-cause treatment discontinuation. Economic analyses compared the cost-effectiveness of the two treatments from both an NHS and personal social services perspective, and a societal perspective. Primary analyses were done in the intention-to-treat population, which included all randomly assigned participants. People with lived experience were involved in the trial. The trial is completed and registered with the International Standard Randomised Controlled Trial registry, ISRCTN16387615.

Findings

Between Dec 5, 2016, and July 26, 2021, 212 participants (97 [46%] male gender and 115 [54%] female gender) were randomly assigned to the decision to prescribe quetiapine (n=107) or lithium (n=105). The mean age of participants was 42·4 years (SD 14·0 years) and 188 (89%) of 212 participants were White, seven (3%) were of mixed ethnicity, nine (4%) participants were Asian, four (2%) were Black, three (1%) were of Other ethnicity, and ethnicity was not recorded for one (1%) participant. Participants in the quetiapine group had a significantly lower overall burden of depressive symptom severity than participants in the lithium group (area under the between-group differences curve -68·36 [95% CI -129·95 to -6·76; p=0·0296). Time to discontinuation did not significantly differ between the two groups. Quetiapine was more cost-effective than lithium. 32 serious adverse events were recorded in 18 participants, one of which was deemed possibly related to the trial medication in a female participant in the lithium group. The most common serious adverse event was overdose, occurring in three (3%) of 107 participants in the quetiapine group (seven events) and three (3%) of 105 participants in the lithium group (five events).

Interpretation

Results of the trial suggest that quetiapine is more clinically effective than lithium as a first-line augmentation option for reducing symptoms of depression in the long-term management of treatment-resistant depression, and is probably more cost-effective than lithium.

Funding

National Institute for Health and Care Research Health Technology Assessment programme.

Riferimento bibliografico

Cleare, A.; Kerr-Gaffney, J.; Goldsmith, K.; Zenasni, Z.; Yaziji, N.; Jin, H. et al. (2025). Clinical and cost-effectiveness of lithium versus quetiapine augmentation for treatment-resistant depression: a pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial in the UK. The Lancet Psychiatry; 12(4):276-288.