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La Depressione Geriatrica Richiede Approcci Specifici
Chiunque abbia pazienti anziani nella propria pratica clinica sa quanto possa essere difficile trattare efficacemente i loro sintomi depressivi. Così come gli psichiatri dell’età evolutiva ci ricordano che i bambini non sono semplicemente adulti in miniatura, dobbiamo tenere presente che i pazienti geriatrici possono differire dai loro omologhi adulti più giovani sotto molti aspetti rilevanti. Questi includono aspetti farmacodinamici, tolleranza agli effetti indesiderati e forse anche la fisiopatologia e la natura stessa dei sintomi depressivi.
La resistenza al trattamento rappresenta un problema maggiore negli anziani con depressione. Non si può semplicemente assumere che gli stessi algoritmi terapeutici applicabili ai pazienti più giovani siano trasferibili alla popolazione geriatrica. In questo contesto si inserisce lo studio che analizziamo oggi in modo più approfondito.
Disegno del Trial OPTIMUM
Il trial si chiama OPTIMUM e sta per Optimizing Outcomes of Treatment-Resistant Depression in Older Adults. Non è del tutto chiaro come si ottenga l’acronimo OPTIMUM da tale titolo, ma tant’è. Per certi versi è assimilabile allo STAR*D, ma applicato alla popolazione anziana.
Oggi proponiamo qualcosa di leggermente diverso dal consueto. Di norma esaminiamo gli studi alla loro pubblicazione, ma lo studio odiario, apparso sul New England Journal of Medicine nel 2023, è di sufficiente rilevanza da meritare una trattazione approfondita anche a qualche anno dalla sua uscita.
Si tratta di un trial open-label a due step che coinvolge pazienti anziani con depressione resistente al trattamento e valuta strategie di potenziamento o di switch della terapia antidepressiva.
Il disegno open-label implica che sia i pazienti sia i clinici fossero a conoscenza dei farmaci somministrati, il che potrebbe aver influenzato i risultati. I soggetti consapevoli di ricevere due farmaci avrebbero potuto percepire la propria depressione come più adeguatamente trattata rispetto a chi ne riceveva uno solo. Tuttavia, anche lo STAR*D era open-label, e questi trial rispecchiano più fedelmente la pratica clinica reale, in cui i pazienti conoscono la propria terapia.
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Caratteristiche del Campione e Criteri di Inclusione
Tutti i pazienti inclusi nello studio erano resistenti al trattamento, avendo fallito almeno due terapie antidepressive a dose e durata adeguate. Il numero medio di precedenti trial antidepressivi era circa 2,3. L’età media dei pazienti allo step 1 era di 69 anni, quindi si trattava di pazienti relativamente giovani nell’ambito della popolazione geriatrica.
La maggior parte delle condizioni mediche gravi rappresentava un criterio di esclusione. I 2/3 dei pazienti erano di sesso femminile; l’84% era di etnia bianca.
Step 1: Tre Bracci di Trattamento
Nel primo step, i pazienti sono stati randomizzati a uno dei tre bracci:
- Potenziamento dell’antidepressivo in corso con aripiprazolo
- Potenziamento con bupropione
- Switch a bupropione
Il bupropione rappresenta una scelta interessante in questo contesto, poiché nello STAR*D era risultato che il potenziamento con bupropione o lo switch a bupropione erano efficaci quanto o più di altre strategie.
Step 2: Litio o Nortriptilina
I pazienti che non avevano raggiunto la remissione o non avevano percepito un beneficio dallo step 1, o che erano ineleggibili per lo step 1 — generalmente perché avevano già utilizzato in precedenza aripiprazolo o bupropione — sono stati randomizzati allo step 2 a:
- Potenziamento con litio
- Switch a nortriptilina
Gli autori sottolineano che le opzioni per ciascuno step erano basate sulle raccomandazioni emerse da survey condotte tra clinici che trattano specificamente anziani con depressione resistente al trattamento.
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Benessere Psicologico come Outcome Primario
Gli outcome dello studio comprendevano il benessere psicologico, la remissione depressiva e una serie di eventi avversi. Il benessere psicologico rappresenta un outcome primario insolito per uno studio sulla depressione. Gli autori precisano che è stato scelto come outcome primario su indicazione dei pazienti coinvolti nella progettazione del trial, in quanto ritenuto la misura di maggiore rilevanza per loro.
Il contributo dei pazienti nella progettazione degli studi clinici riveste un’importanza sempre crescente. I finanziamenti del Patient-Centered Outcome Research Institute (PCORI) — come quello che ha sostenuto questo studio — rappresentano un esempio di opportunità di ricerca focalizzate su domande poste dai pazienti stessi. Sono sempre più ambiti dai ricercatori, soprattutto in un contesto di evoluzione del panorama dei finanziamenti federali alla ricerca.
È facile immaginare come i pazienti possano rilevare che gli outcome standard tradizionalmente adottati negli studi sulla depressione — la remissione, definita da un punteggio basso su una scala depressiva standardizzata, o la risposta, intesa come riduzione ≥50% del punteggio — possano essere meno rilevanti per il singolo individuo rispetto alla qualità di vita percepita. La scala utilizzata per misurare il benessere psicologico in questo studio include dimensioni quali soddisfazione, felicità, coinvolgimento cognitivo, senso e scopo.
Il Potenziamento con Aripiprazolo ha Superato lo Switch
Nello step 1, il potenziamento con aripiprazolo ha migliorato i punteggi di benessere in misura maggiore rispetto allo switch a bupropione. È importante sottolineare che il potenziamento con bupropione non si è differenziato né dal potenziamento con aripiprazolo né dallo switch a bupropione, quando gli autori hanno applicato il p-value pre-specificato di 0,25.
In altri termini, da questo studio non è possibile affermare che il potenziamento con aripiprazolo sia superiore al potenziamento con bupropione relativamente all’outcome primario, né che il potenziamento con bupropione sia superiore allo switch a bupropione. Si può esclusivamente affermare che il potenziamento con aripiprazolo è stato superiore allo switch a bupropione.
D’altra parte, la remissione si è verificata in circa il 28% di entrambi i gruppi in potenziamento, rispetto a solo il 19% nel gruppo con switch a bupropione.
Nello step 2, gli outcome sono risultati simili tra il potenziamento con litio e lo switch a nortriptilina. La remissione si è verificata nel 19% del primo gruppo e nel 22% del secondo.
Le Cadute Erano Frequenti in Tutti i Bracci
Analizzando gli effetti indesiderati, nello step 1 il potenziamento con bupropione è risultato associato ai tassi più elevati di cadute. Per sottolineare quanto le cadute siano frequenti negli anziani con depressione — persino il braccio con il tasso più basso di cadute, ovvero il potenziamento con aripiprazolo, ha registrato una caduta ogni tre pazienti nell’arco di 10 settimane.
Quasi il 40% dei pazienti inclusi nello studio aveva già subito una caduta nei sei mesi precedenti l’inizio dello studio. Si tratta di una quota considerevole. Alcuni hanno osservato che i dosaggi di bupropione utilizzati nello studio, fino a 450 mg, erano relativamente elevati e titolati in modo piuttosto rapido per pazienti anziani. Questo potrebbe aver contribuito all’aumento dei tassi di cadute.
I tassi di eventi avversi gravi erano simili in tutti e tre i gruppi dello step 1. Nello step 2, i tassi di cadute e di eventi avversi gravi erano simili tra i due gruppi.
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Gli Autori hanno Privilegiato il Potenziamento con Aripiprazolo
Nonostante il potenziamento con aripiprazolo non si sia differenziato dal potenziamento con bupropione in termini di punteggi di benessere, gli autori hanno concluso che il potenziamento con aripiprazolo potrebbe rappresentare una strategia complessivamente migliore negli anziani rispetto al potenziamento con bupropione o allo switch a bupropione. Tale conclusione si basa sia sugli outcome che sugli eventi avversi.
Criticità: Bassi Tassi di Remissione e Problemi di Aderenza
È importante sottolineare che tutte le strategie esaminate hanno mostrato tassi di remissione relativamente bassi. Meno di un terzo dei pazienti in qualsiasi braccio ha raggiunto la remissione durante le 10 settimane di studio. L’aderenza ha rappresentato anch’essa un problema significativo:
- Nello Step 1, il 70% dei pazienti era aderente alla terapia di potenziamento, mentre solo il 40% era aderente alla monoterapia con bupropione.
- Nello Step 2, solo il 50% dei pazienti era aderente a entrambi i bracci di trattamento.
- Complessivamente, meno del 10% dei pazienti che effettuavano lo switch a bupropione o il potenziamento con litio ha raggiunto il dosaggio target e la remissione.
Colpisce il fatto che l’aderenza fosse maggiore nei bracci di potenziamento dello step 1 rispetto alla monoterapia — il contrario di quanto ci si potrebbe aspettare. Il potenziamento è stato dimostrato in diversi trial precedenti come più efficace dello switch, ma vi è preoccupazione tra gli esperti che possa comportare un maggior numero di effetti indesiderati e interazioni farmacologiche. Si potrebbe ipotizzare che questo riduca l’aderenza.
Il fatto che l’aderenza fosse più elevata nei bracci di potenziamento potrebbe riflettere uno svantaggio dei trial open-label. I pazienti potrebbero essere stati consapevoli della possibilità di ricevere una terapia di potenziamento e averla percepita come superiore. Questo potrebbe aver ridotto la fiducia nel regime in monoterapia, determinando una minore aderenza.
La Politerapia Non ha Aumentato le Cadute
È degno di nota che il potenziamento abbia prodotto un numero inferiore di cadute rispetto alla monoterapia, sebbene tutti i gruppi abbiano mostrato tassi elevati. Questo contrasta con la convinzione diffusa che la politerapia conduca a un maggior numero di cadute.
Mi ricorda uno studio esaminato lo scorso anno che mostrava come le prescrizioni di sedativi-ipnotici fossero in realtà associate a un rischio inferiore di cadute immediatamente dopo la prescrizione. L’ipotesi era che il trattamento dell’insonnia riducesse il rischio di cadute. Forse questo studio sta dimostrando che il trattamento della depressione — e il conseguente probabile miglioramento del sonno — riduce anch’esso il rischio di cadute.
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Nessuna Differenza Evidente negli Eventi Avversi
Il fatto che gli eventi avversi maggiori non differissero tra i bracci fornisce dati più rassicuranti sull’utilizzo di antipsicotici come aripiprazolo negli anziani. A volte si nutre preoccupazione per i tassi di acatisia con aripiprazolo. Tale aspetto non sembra aver rappresentato un problema rilevante in questo studio, poiché le sensazioni percepite di tensione o distress interiore erano simili tra i gruppi.
Alcune lettere pubblicate in risposta a questo articolo sottolineano anche un certo rischio di discinesia tardiva con aripiprazolo, sebbene inferiore rispetto ad altri antipsicotici. La durata dello studio è probabilmente insufficiente per rilevare questo specifico effetto indesiderato.
Litio e Triciclici negli Anziani
Sebbene il litio non abbia mostrato i risultati sperati in questo studio in termini di efficacia e aderenza, rappresenta un utile promemoria a non rinunciare all’utilizzo del litio negli anziani per timori legati alla sicurezza. Questo atteggiamento è frequente tra i medici in formazione. Non vi è alcuna differenza evidente nei tassi di eventi avversi gravi nel gruppo trattato con litio rispetto agli altri gruppi.
E nonostante le preoccupazioni legate all’uso dei triciclici negli anziani per gli effetti anticolinergici e alfa-bloccanti, quel gruppo ha registrato numericamente un tasso di cadute inferiore rispetto ai gruppi trattati con litio o potenziamento con bupropione. Un’importante precisazione è che lo studio ha arruolato un numero di pazienti inferiore a quello originariamente previsto. Potrebbe essere stato sottodimensionato per rilevare differenze significative negli eventi avversi, pertanto è opportuno essere cauti nel trarre conclusioni in merito.
Implicazioni per la Pratica Clinica
In definitiva, in che misura questo studio influenzerà la mia pratica clinica? Ritengo che mi indurrà a considerare il potenziamento con aripiprazolo più prontamente negli anziani — una strategia che solitamente tendo a riservare ai pazienti più giovani. Da questo studio non è possibile stabilire se lo stesso beneficio si estenda al potenziamento con altri antipsicotici; sembra tuttavia che vi sia qualcosa di peculiare nell’aripiprazolo a questo riguardo.
Potrebbe anche rendermi meno propenso a tentare la monoterapia con bupropione negli anziani, in particolare in coloro che hanno già fallito altri due trial terapeutici. Non posso affermare di ricorressi frequentemente a questa strategia prima di leggere questo studio, ma i dati ne mostrano con una certa chiarezza l’inferiorità. Questo differenzia i risultati da quelli dello STAR*D nei pazienti adulti più giovani.
Un’importante precisazione riguardo alle conclusioni sul potenziamento versus lo switch: come evidenziato in una delle lettere di commento, questi risultati potrebbero anche indicare che i farmaci antidepressivi iniziali fossero più efficaci di quanto riconosciuto. La mancanza di efficacia dello switch potrebbe essere più correlata alla sospensione di quegli agenti iniziali che alla strategia di per sé.
Infine, colpisce che la mirtazapina non sia stata inclusa in questo studio né come monoterapia né come potenziamento, considerato che sembra essere la strategia attualmente preferita nei pazienti anziani — certamente la più comune tra i medici di medicina generale. Sarebbe molto interessante valutare come tale strategia si confronti con il potenziamento con aripiprazolo o bupropione, sia in termini di efficacia che di effetti indesiderati. Si spera che questo possa essere oggetto di un futuro studio che potremo esaminare su Quick Takes.
