Slide e trascrizione
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Siamo ora pronti a parlare dei test di base, del monitoraggio e del dosaggio ottimale del litio.
Riferimenti:
- David Osser, M.D.
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Ecco alcuni test di base raccomandati che dovrebbe eseguire. Li ho presi dalle Linee Guida Prescrittive Maudsley in Psichiatria, 14ª edizione di Wiley-Blackwell. I test di base includono, in modo più critico, gli esami della funzionalità renale. Serve la creatinina, l’azotemia (BUN), l’eGFR. Poi serve la valutazione della tiroide per verificare se il paziente è ipotiroideo all’inizio.
Riferimenti:
- Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell.
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Sono necessari un CBC, un’analisi delle urine. ECG se indicato per una storia di malattie cardiache. Non credo sia necessario un ECG di routine per tutti se non si sospettano problemi. In caso di potenziale gravidanza, potrebbe essere necessario un test di gravidanza poiché dovrà avere una discussione approfondita sui rischi del litio in gravidanza e di qualsiasi altro farmaco che sta utilizzando. E i livelli di calcio, paratiroide e vitamina D.
Riferimenti:
- Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell.
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Ora, parliamo del dosaggio e della titolazione del litio. Il litio è disponibile in capsule o compresse bianche. Esistono versioni a rilascio immediato. Vengono chiamate così ma in realtà non sono così immediate. Hanno un’emivita di 24 ore. Per la forma escreta più rapidamente, l’emivita è comunque di 24 ore. E poi ci sono preparazioni a più lunga durata d’azione, con un’emivita superiore alle 24 ore.
Riferimenti:
- Grandjean, E. M., & Aubry, J. M. (2009). Lithium: updated human knowledge using an evidence-based approach. Part II: Clinical pharmacology and therapeutic monitoring. CNS drugs, 23(4), 331–349. https://doi.org/10.2165/00023210-200923040-00005
- Pelacchi, F., Dell'Osso, L., Bondi, E., Amore, M., Fagiolini, A., Iazzetta, P., Pierucci, D., Gorini, M., Quarchioni, E., Comandini, A., Salvatori, E., Cattaneo, A., Pompili, M., & SALT Study Group. (2022). Clinical evaluation of switching from immediate-release to prolonged-release lithium in bipolar patients, poorly tolerant to lithium immediate-release treatment: A randomized clinical trial. Brain and Behavior, 12(3), e2485. https://doi.org/10.1002/brb3.2485
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Si preferisce il rilascio immediato o IR. Perché il litio a rilascio immediato una volta al giorno riduce il volume urinario e probabilmente la maggior parte degli altri effetti collaterali renali saranno minori. Negli esami anatomici della morfologia renale effettuati in numerosi casi, confrontando biopsie di persone in trattamento con litio in diverse forme e senza, il danno minore al rene è associato ai pazienti che assumevano la formulazione a rilascio immediato a breve durata d’azione una volta al giorno. Perché è importante? Perché si vuole minimizzare il rischio di problemi renali a lungo termine.
Riferimenti:
- Carter, L., Zolezzi, M., & Lewczyk, A. (2013). An updated review of the optimal lithium dosage regimen for renal protection. Canadian Journal of Psychiatry, 58(10), 595-600. https://doi.org/10.1177/070674371305801009
- Bowen, R. C., Grof, P., & Grof, E. (1991). Less frequent lithium administration and lower urine volume. The American Journal of Psychiatry, 148(2), 189-192. https://doi.org/10.1176/ajp.148.2.189
- Pelacchi, F., Dell'Osso, L., Bondi, E., Amore, M., Fagiolini, A., Iazzetta, P., Pierucci, D., Gorini, M., Quarchioni, E., Comandini, A., Salvatori, E., Cattaneo, A., Pompili, M., & SALT Study Group. (2022). Clinical evaluation of switching from immediate-release to prolonged-release lithium in bipolar patients, poorly tolerant to lithium immediate-release treatment: A randomized clinical trial. Brain and Behavior, 12(3), e2485. https://doi.org/10.1002/brb3.2485
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Tuttavia, il rilascio immediato dovrebbe essere somministrato una volta al giorno. Se lo somministra più di una volta al giorno, allora comprometterà parte del suo beneficio e potrebbe produrre più tremore. Quando lo somministra una volta al giorno, i pazienti hanno la maggior parte del tremore durante la notte.
Riferimenti:
- Carter, L., Zolezzi, M., & Lewczyk, A. (2013). An updated review of the optimal lithium dosage regimen for renal protection. Canadian Journal of Psychiatry, 58(10), 595-600. https://doi.org/10.1177/070674371305801009
- Pelacchi, F., Dell'Osso, L., Bondi, E., Amore, M., Fagiolini, A., Iazzetta, P., Pierucci, D., Gorini, M., Quarchioni, E., Comandini, A., Salvatori, E., Cattaneo, A., Pompili, M., & SALT Study Group. (2022). Clinical evaluation of switching from immediate-release to prolonged-release lithium in bipolar patients, poorly tolerant to lithium immediate-release treatment: A randomized clinical trial. Brain and Behavior, 12(3), e2485. https://doi.org/10.1002/brb3.2485
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Quel periodo di livello più basso di litio rispetto a qualcuno che sta assumendo una delle preparazioni a più lunga durata d’azione, che mantiene il livello costante durante il giorno e la notte, è apparentemente più tossico per i reni rispetto all’avere un’opportunità una volta al giorno di far scendere il livello al di sotto di quel valore. E sembra non esserci alcun danno dal maggiore aumento temporaneo del livello derivante dall’assunzione del farmaco tutto in una volta di notte.
Riferimenti:
- Pelacchi, F., Dell'Osso, L., Bondi, E., Amore, M., Fagiolini, A., Iazzetta, P., Pierucci, D., Gorini, M., Quarchioni, E., Comandini, A., Salvatori, E., Cattaneo, A., Pompili, M., & SALT Study Group. (2022). Clinical evaluation of switching from immediate-release to prolonged-release lithium in bipolar patients, poorly tolerant to lithium immediate-release treatment: A randomized clinical trial. Brain and Behavior, 12(3), e2485. https://doi.org/10.1002/brb3.2485
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Con quale dose dovrebbe iniziare? Di solito, sarebbero 300 o 300 due volte al giorno per i pazienti ambulatoriali, a meno che non si preveda qualche interazione farmacologica. Se stanno assumendo qualcosa che potrebbe aumentare i livelli di litio come i FANS o gli antipertensivi, allora inizierebbe con una dose più bassa. Potrebbe anche iniziare con 150 mg magari in una persona anziana e aumentare gradualmente da lì controllando i livelli.
Riferimenti:
- Nunes, R. P. (2018). Lithium interactions with non-steroidal anti-inflammatory drugs and diuretics–A review. Archives of Clinical Psychiatry (São Paulo), 45, 38-40. https://doi.org/10.1590/0101-60830000000153
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Ma per i pazienti ricoverati, dove c’è più fretta e l’osservazione del paziente avviene 24 ore su 24, 7 giorni su 7, di solito può iniziare con 300 tre volte al giorno in dosi suddivise. E poi entro la fine della loro permanenza in ospedale, li converte a una volta al giorno di notte. Ma distribuirebbe la dose tre volte al giorno quando inizia, solo per minimizzare gli effetti collaterali immediati rispetto all’iniziare con 900 tutti insieme alla prima esposizione al farmaco.
Riferimenti:
- Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell.
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Di solito controlliamo i livelli nel periodo di 12 ore dopo l’ultima dose, solitamente in cinque o sei giorni perché, come ho menzionato, il litio ha un’emivita di 24 ore, il che significa che servono cinque o sei emivite per raggiungere il livello di stato stazionario. Quindi sarà in grado di vedere se è nell’intervallo desiderato di 0,4-0,6 fino a 0,8.
Riferimenti:
- Nolen, W. A., Licht, R. W., Young, A. H., Malhi, G. S., Tohen, M., Vieta, E., Kupka, R. W., Zarate, C., Nielsen, R. E., Baldessarini, R. J., Severus, E., & ISBD/IGSLI Task Force on the treatment with lithium. (2019). What is the optimal serum level for lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder? A systematic review and recommendations from the ISBD/IGSLI Task Force on treatment with lithium. Bipolar Disorders, 21(5), 394-409. https://doi.org/10.1111/bdi.12805
- Uskur, T., Güven, O., & Tat, M. (2024). Retrospective analysis of lithium treatment: Examination of blood levels. Frontiers in Psychiatry, 15, Article 1414424. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2024.1414424
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C’è un cambiamento nella dose quando si passa da più volte al giorno a tutto di notte. I reni escretano il litio più lentamente di notte quando si dorme. Ciò riduce la quantità totale di litio che deve somministrare al paziente per ottenere il beneficio desiderato. E la differenza è di circa il 20%. Quindi, diciamo che stavano assumendo magari 150 mg, cinque compresse o capsule, e ora le prenderanno tutte di notte, darebbe loro quattro capsule di notte.
Riferimenti:
- Nolen, W. A., Licht, R. W., Young, A. H., Malhi, G. S., Tohen, M., Vieta, E., Kupka, R. W., Zarate, C., Nielsen, R. E., Baldessarini, R. J., Severus, E., & ISBD/IGSLI Task Force on the treatment with lithium. (2019). What is the optimal serum level for lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder? A systematic review and recommendations from the ISBD/IGSLI Task Force on treatment with lithium. Bipolar Disorders, 21(5), 394-409. https://doi.org/10.1111/bdi.12805
- Pelacchi, F., Dell'Osso, L., Bondi, E., Amore, M., Fagiolini, A., Iazzetta, P., Pierucci, D., Gorini, M., Quarchioni, E., Comandini, A., Salvatori, E., Cattaneo, A., Pompili, M., & SALT Study Group. (2022). Clinical evaluation of switching from immediate-release to prolonged-release lithium in bipolar patients, poorly tolerant to lithium immediate-release treatment: A randomized clinical trial. Brain and Behavior, 12(3), e2485. https://doi.org/10.1002/brb3.2485
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A proposito, preferiamo le capsule alle compresse perché non sono molto salate come le pillole che possono indurre nausea. È una sensazione spiacevole quella salinità e con le capsule si evita questo problema.
Riferimenti:
- Grandjean, E. M., & Aubry, J. M. (2009). Lithium: updated human knowledge using an evidence-based approach. Part II: Clinical pharmacology and therapeutic monitoring. CNS drugs, 23(4), 331–349. https://doi.org/10.2165/00023210-200923040-00005
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La prossima diapositiva mostra i farmaci che aumentano o diminuiscono i livelli di litio di cui deve tenere conto, sia che li stiano assumendo ora mentre inizia il litio, sia quando vede che questi farmaci stanno per essere iniziati al suo paziente già in terapia con litio e potrebbero richiedere aggiustamenti della dose. Quindi i farmaci i cui livelli aumentano quando sono combinati con il litio. I FANS, i diuretici tiazidici come l’idroclorotiazide. Gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, due esempi sarebbero il lisinopril e l’enalapril. E poi il metronidazolo, trattamento per le infezioni del tratto urinario. Diete a basso contenuto di sodio, disidratazione e persone anziane in generale.
Riferimenti:
- Nunes, R. P. (2018). Lithium interactions with non-steroidal anti-inflammatory drugs and diuretics–A review. Archives of Clinical Psychiatry (São Paulo), 45, 38-40. https://doi.org/10.1590/0101-60830000000153
- Malhi, G. S., Bell, E., Outhred, T., & Berk, M. (2020). Lithium therapy and its interactions. Australian Prescriber, 43(3), 91-93. https://doi.org/10.18773/austprescr.2020.024
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Il sulindac è un FANS che è un’eccezione rispetto agli altri. Sembra non modificare i livelli di litio. Era conosciuto con il nome commerciale Clinoril. Ora è generico. Ma comunque, ho un punto interrogativo perché non è sicuro al 100% che non influenzerà i livelli, quindi è meglio controllarli.
Riferimenti:
- Furnell, M. M., & Davies, J. (1985). The effect of sulindac on lithium therapy. Drug Intelligence & Clinical Pharmacy, 19(5), 374–376. https://doi.org/10.1177/106002808501900509
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I seguenti farmaci non hanno alcun effetto sui livelli di litio. Il primo è il diuretico amiloride, che è il nostro diuretico preferito se è necessario usarne uno in un paziente in terapia con litio. Di solito non aumenta i livelli di litio. Dovrebbe comunque controllare il livello di litio dopo aver iniziato l’amiloride per assicurarsi che non sia cambiato. Furosemide e aspirina non modificano i livelli di litio.
Riferimenti:
- Saffer, D., & Coppen, A. (1983). Frusemide: a safe diuretic during lithium therapy?. Journal of Affective Disorders, 5(4), 289–292. https://doi.org/10.1016/0165-0327(83)90017-4
- Kosten, T. R., & Forrest, J. N. (1986). Treatment of severe lithium-induced polyuria with amiloride. The American Journal of Psychiatry, 143(12), 1563–1568. https://doi.org/10.1176/ajp.143.12.1563
- Finley, P. R. (2016). Drug interactions with lithium: An update. Clinical Pharmacokinetics, 55(8), 925-941. https://doi.org/10.1007/s40262-016-0370-y
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Farmaci che diminuiscono i livelli di litio. Alcuni di questi non li usiamo molto oggi – acetazolamide, mannitolo, teofillina. Ma qualcosa che incontrerà molto comunemente sono quei forti consumatori di caffeina, quelli che bevono 20 Pepsi al giorno, caffè o bevande stimolanti. Questi diminuiranno i livelli di litio a volte del 50% o più. Quindi dobbiamo cercare di stabilizzare le situazioni con il loro uso di caffeina in relazione alla dose di litio che stiamo somministrando.
Riferimenti:
- Finley, P. R. (2016). Drug interactions with lithium: An update. Clinical Pharmacokinetics, 55(8), 925-941. https://doi.org/10.1007/s40262-016-0370-y
- Song, J. J., Eyabi, J. C., Awatramani, P. D., Mitchell, B. G., & Nene, S. Y. (2024). Sudden reduction in caffeine intake increases serum lithium concentration to supratherapeutic level: A case report. The Primary Care Companion for CNS Disorders, 26(2), Article 23cr03642. https://doi.org/10.4088/PCC.23cr03642
- Jefferson, J. W. (1988). Lithium tremor and caffeine intake: Two cases of drinking less and shaking more. The Journal of Clinical Psychiatry, 49(2), 72-73.
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Ma ecco una cosa importante che diminuisce i livelli di litio ed è la mania. Quando le persone entrano in mania, sembra esserci qualcosa di diverso nel modo in cui la loro sodio-potassio ATPasi, che è un enzima che controlla il passaggio dentro e fuori di litio, sodio e potassio nelle cellule, funziona. E sembra che quando inizia la mania, il litio venga attirato nelle cellule e sarà presente in quantità minore nel plasma con il risultato che i livelli di litio sembreranno diminuire, in effetti diminuiranno quando li misurerà. Ma in realtà probabilmente non sono bassi. Probabilmente c’è abbondanza di litio nelle cellule e forse anche troppo.
Riferimenti:
- Banerjee, U., Dasgupta, A., Rout, J. K., & Singh, O. P. (2012). Effects of lithium therapy on Na+-K+-ATPase activity and lipid peroxidation in bipolar disorder. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 37(1), 56-61. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2011.12.006
- Kukopoulos, A., Minnai, G., & Müller-Oerlinghausen, B. (1985). The influence of mania and depression on the pharmacokinetics of lithium. A longitudinal single-case study. Journal of Affective Disorders, 8(2), 159–166. https://doi.org/10.1016/0165-0327(85)90039-4
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Quindi questa situazione porta a un problema comune di persone che entrano in tossicità da litio durante il trattamento della mania perché viene dato loro troppo litio. I livelli di litio sono più bassi quando li misura rispetto a quelli che sono effettivamente nelle cellule e diventano tossici. E poi stanno anche uscendo dalle loro manie allo stesso tempo, quindi il litio si sposta dalle cellule di nuovo nel plasma e possono essere presenti livelli di litio super elevati. Questo causa problemi importanti e pone fine a molti trattamenti con litio. Le persone non vorranno tornare a prenderlo dopo questo. Quindi cerchi di evitare questo errore.
Riferimenti:
- Kukopoulos, A., Minnai, G., & Müller-Oerlinghausen, B. (1985). The influence of mania and depression on the pharmacokinetics of lithium. A longitudinal single-case study. Journal of Affective Disorders, 8(2), 159–166. https://doi.org/10.1016/0165-0327(85)90039-4
- McKnight, R. F., Adida, M., Budge, K., Stockton, S., Goodwin, G. M., & Geddes, J. R. (2012). Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis. Lancet, 379(9817), 721–728. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61516-X
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E un’altra questione che emerge è la gravidanza. Anche questa diminuisce i livelli di litio e causa problemi con il monitoraggio e la titolazione.
Riferimenti:
- Poels, E. M. P., Bijma, H. H., Galbally, M., & Bergink, V. (2018). Lithium during pregnancy and after delivery: a review. International Journal of Bipolar Disorders, 6(1), 26. https://doi.org/10.1186/s40345-018-0135-7
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Dosi e titolazione. Per il trattamento acuto della mania, di solito è necessario 0,8 mEq/L brevemente. Livelli più alti, qualsiasi cosa sopra 0,8 può produrre più passaggi alla depressione. Questo non è molto conosciuto. Ma potrebbe creare un rischio più elevato di passare alla depressione usando una dose troppo alta di litio per trattare la mania. Quindi mantenga il livello non molto più alto di 0,8. Se ha bisogno di aggiungere altre cose per calmarli anche temporaneamente come una benzodiazepina, sarebbe preferibile rispetto a livelli di litio super alti e c’è anche quel rischio di tossicità.
Riferimenti:
- Severus, W. E., Kleindienst, N., Seemüller, F., Frangou, S., Möller, H. J., & Greil, W. (2008). What is the optimal serum lithium level in the long-term treatment of bipolar disorder–a review?. Bipolar Disorders, 10(2), 231–237. https://doi.org/10.1111/j.1399-5618.2007.00475.x
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Il livello di mantenimento ottimale è 0,6-0,8, va bene, ma non dovrebbe superare questo per il mantenimento. Ci sono molti problemi associati ai livelli più alti. Si possono avere più problemi renali a lungo termine. Si può avere tossicità, tossicità del SNC, passaggio alla depressione. Tuttavia, livelli più bassi sono spesso adeguati negli adulti più anziani, come 0,4-0,6, e probabilmente più sicuri.
Riferimenti:
- Nolen, W. A., Licht, R. W., Young, A. H., Malhi, G. S., Tohen, M., Vieta, E., Kupka, R. W., Zarate, C., Nielsen, R. E., Baldessarini, R. J., Severus, E., & ISBD/IGSLI Task Force on the treatment with lithium. (2019). What is the optimal serum level for lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder? A systematic review and recommendations from the ISBD/IGSLI Task Force on treatment with lithium. Bipolar Disorders, 21(5), 394-409. https://doi.org/10.1111/bdi.12805
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È importante con il litio evitare interruzioni rapide. Questo è associato a destabilizzazione, recidive precoci, aumento del suicidio. Questo è qualcosa che deve ricordare e continuare a ricordare più e più volte ai suoi pazienti di non fare. Se vogliono interrompere il litio, dovrebbe essere ridotto gradualmente sotto la sua supervisione lentamente. Altrimenti, possono rapidamente scompensarsi. Potrebbero dimenticare che glielo ha detto la prima volta. Ecco perché è necessario un coinvolgimento frequente in modo da poterlo ricordare loro.
Riferimenti:
- Goodwin, G. M. (1994). Recurrence of mania after lithium withdrawal. Implications for the use of lithium in the treatment of bipolar affective disorder. The British Journal of Psychiatry, 164(2), 149-152. https://doi.org/10.1192/bjp.164.2.149
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I sovradosaggi possono essere fatali. D’altra parte, è il nostro miglior farmaco per le persone che sono suicidarie. Quindi almeno nelle prime fasi del trattamento, dove potrebbero essere ancora suicidarie, potrebbe essere necessario dare loro piccole quantità.
Riferimenti:
- Grandjean, E. M., & Aubry, J. M. (2009). Lithium: updated human knowledge using an evidence-based approach. Part II: Clinical pharmacology and therapeutic monitoring. CNS drugs, 23(4), 331–349. https://doi.org/10.2165/00023210-200923040-00005
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Ora riassumerò i punti chiave di questo video. Prima di tutto, i test di base prima o subito dopo, se più conveniente. A volte, ha davvero fretta di iniziare quel litio ma non hanno ancora fatto i loro esami di laboratorio. Quindi faccia quei test che includono esami della funzionalità renale e della funzione tiroidea più importanti e forse anche calcio e PTH, ormone paratiroideo. Se c’è preoccupazione per il rischio cardiaco, può essere fatto un ECG. Se è una donna che potrebbe rimanere incinta, consideri i problemi relativi a questo nella valutazione di base.
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Il secondo punto chiave riguarda il dosaggio. Il dosaggio dovrebbe essere quasi sempre con la formulazione a rilascio immediato, non quella a lunga durata. Preferisco la forma in capsule, non le pillole, e somministrarla tutta di notte. Con un paziente ambulatoriale, può aumentare gradualmente con tutte le dosi di notte – una di notte, poi due di notte, poi tre di notte. Dosaggio – i pazienti ambulatoriali possono iniziare con 300 o 300 due volte al giorno o preferirei almeno due volte al giorno se inizierà in ambulatorio, ma poi passare a tutti i 600 di notte in una settimana circa. Ma con un paziente ricoverato, potrebbe voler iniziare con tre al giorno e poi darà tre dosi separate e li farà passare a tutto di notte più tardi. Per i pazienti ricoverati, può iniziare con 300 tre volte al giorno come ho detto. Ma si ricordi che quando fa il passaggio da due o tre volte al giorno a tutto di notte, riduca la dose di circa il 20%.
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Faccia attenzione alle interazioni farmacologiche con FANS, antipertensivi e altri. I pazienti eccessivamente caffeininizzati potrebbero aver bisogno di dosi più alte per arrivare dove deve arrivare. E poi per il mantenimento, 0,6-0,8 mEq/L. La disfunzione renale è correlata alla dose, quindi vuole rimanere nel mezzo di quell’intervallo o anche leggermente al di sotto se è clinicamente efficace. Dosi più alte produrranno più passaggi alla depressione e altri effetti collaterali.
